Agenti promettenti in cantiere per le infezioni fungine invasive

Si stima che ogni anno circa 1 miliardo di persone nel mondo sviluppino un’infezione fungina. Di questi, circa 1,6 milioni moriranno a causa dell’infezione, un numero che supera malattie come la malaria e la tubercolosi.

I principali funghi che infettano l’uomo comprendono le specie Aspergillus, le specie Candida, le specie Cryptococcus e le specie Pneumocystis.

Negli Stati Uniti, le infezioni fungine invasive (IFI) stanno diventando sempre più comuni e sono associate a elevati oneri finanziari, morbilità e mortalità. Le micosi invasive rare e difficili da trattare, come le specie Fusarium e le specie Scedosporium, stanno aumentando di incidenza con una crescente popolazione di pazienti immunocompromessi.

Il rapporto 2019 sulle minacce alla resistenza agli antibiotici negli Stati Uniti del CDC ha rilevato molti funghi preoccupanti. La Candida auris è stata elencata come una minaccia urgente, le specie di Candida resistenti ai farmaci sono state elencate come una minaccia seria e l'Aspergillus fumigatus resistente agli azoli era nella lista di controllo.

Per almeno un periodo di 2 decenni, non sono state approvate nuove classi di antifungini, rendendo le infezioni dovute a questi organismi incredibilmente difficili da trattare in un panorama di crescente resistenza e opzioni limitate. Nell’ambito del Piano d’azione nazionale statunitense del 2020, il CDC e le agenzie partner hanno pianificato di affrontare la resistenza antifungina attraverso la prevenzione, la sorveglianza sanitaria unica, la diagnostica avanzata, la ricerca e la collaborazione internazionale.

Dallo sviluppo dei primi antifungini negli anni ’50, quattro principali classi di antifungini sono state indicate per il trattamento delle IFI: polieni, triazoli, echinocandine e analoghi della pirimidina. Gli agenti elencati di seguito sono stati storicamente sicuri ed efficaci, ma presentano anche lacune nella loro utilità.

Polieni

L'amfotericina B è l'unico antifungino nella classe dei poliene. È uno degli antifungini più potenti e ad ampio spettro disponibili. Viene somministrato solo tramite somministrazione endovenosa a causa della scarsa biodisponibilità orale, che ne limita l'utilità ambulatoriale. Sono inoltre associate reazioni avverse tra cui reazioni correlate all'infusione, disturbi elettrolitici e nefrotossicità. La riformulazione dell’amfotericina B liposomiale ha contribuito a migliorare la nefrotossicità, ma può comunque essere tossica per i pazienti.

Triazoli

I triazoli fluconazolo, isavuconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo sono gli agenti disponibili per le infezioni sistemiche, sebbene ce ne siano altri che possono essere somministrati per via topica. La maggior parte può essere somministrata per via orale o endovenosa, mentre altri antifungini sono per lo più solo per via endovenosa. Sebbene vi siano vantaggi legati alla facilità di somministrazione, esistono limitazioni con gli azoli, tra cui tossicità epatica, interazioni farmacologiche, teratogenicità e prolungamento dell’intervallo QTc.

Echinocandine

Le echinocandine caspofungin, anidulafungin e micafungin inibiscono la formazione della parete cellulare fungina. Hanno un ottimo profilo di sicurezza, causando principalmente nausea o vomito. Le limitazioni includono che sono disponibili solo per via endovenosa e, sebbene siano un agente empirico preferito per la maggior parte dei casi di candidemia e candidosi invasiva secondo le linee guida della Infectious Diseases Society of America, non sono ben distribuiti nel sistema nervoso centrale (SNC), negli occhi o nelle vie urinarie. tratto.

Analoghi della pirimidina

La flucitosina è un analogo della pirimidina che solitamente non viene utilizzato da solo perché sviluppa rapidamente resistenza. Ha un’utilità limitata, spesso come parte di un regime combinato come nella meningite criptococcica.

Di seguito è riportato un riepilogo dei nuovi antifungini che ne evidenzia i benefici e le potenziali applicazioni in terapia, nonché il loro stato di approvazione da parte della FDA a giugno 2023.

Fosmanogepix

Fosmanogepix è un nuovo inibitore dell'enzima Gwt1 che prende di mira l'enzima fungino (Gwt1) essenziale per il trasferimento delle proteine ​​alla parete cellulare dei funghi. Ha attività contro le specie Candida (eccetto C. krusei), Cryptococcus neoformans e C. gatti, specie Aspergillus azolo-resistenti, specie Fusarium, specie Scedosporium e altre muffe rare. Ha attività in vitro variabile contro alcune Mucorales. È stato dimostrato che è sinergico con l'amfotericina e ha attività nel cervello. I vantaggi di fosmanogepix includono una biodisponibilità orale superiore al 90%, formulazioni IV disponibili, un ampio spettro di attività e un profilo di effetti collaterali favorevole. Non ha ancora ricevuto l'approvazione della FDA.